Le point sur l’hydroxychloroquine dans le traitement du COVID 19

22 avril 2020  | Flash info COVID-19

Actualité Covid 19

Le point sur l’hydroxychloroquine dans le traitement du COVID 19 

Mots clés :  COVID-19 ; chloroquine ; hydroxychloroquine ; charge virale. [COVID-19 ; chloroquine ; hydroxychloroquine ; viral load ; clinical trials ; preventive study ; rheumatological diseases; diabetes].

L’hydroxychloroquine (HCQ), vite préférée à la chloroquine (CQ) [1] pour sa meilleure tolérance attendue, est actuellement proposée comme un traitement utile dans le COVID-19 et a été l’objet de confrontations polémiques en France après la publication de travaux préliminaires de l’équipe de D. Raoult que nous avons analysés précédemment. Où en sommes-nous avec un recul d’un mois supplémentaire et que nous donne la littérature récente ?

L’étude des 74 articles citant COVID et hydroxychloroquine dans PubMed a fait sélectionner 33 articles pertinents sur la question et suffisamment documentés, parus entre le 20 mars et le 17 avril 2020 pour faire le point des travaux actuellement publiés concernant cette option thérapeutique.

L’avis général est qu’il est indispensable d’attendre le résultat d’essais thérapeutiques convaincants, certains allant même jusqu’à affirmer qu’aucune étude ne montre actuellement une efficacité [2] ou qu’il est essentiel de suivre tous les essais en cours, concernant ces dérivés de la quinine comme ceux des autres traitements [3]. Plusieurs points sont ici relevés.

Le point de départ : les études précliniques.

Il existe des preuves limitées de l'activité in vitro du CQ / HCQ, capables d’inhiber l’activité du SRAS-CoV 2 [4,5]. CQ et HCQ ont d’ailleurs montré in vitro des effets antiviraux contre un grand nombre de virus, y compris les virus d’hépatite, le VIH et, notamment, le SRAS-COV-1.

On sait que ce n’est pas suffisant pour affirmer que ces molécules seront utiles in vivo, comme on a dû le constater lors des épidémies précédentes (fièvre d’Ebola en dernier lieu). Mais c’est déjà une première étape qui justifie les essais cliniques.

Quelles peuvent être les actions possibles de HCQ ? Voyons ce qu’en dit l’équipe de D. Raoult [6] à propos de CQ, mais les divers auteurs considèrent que le type d’action est semblable entre les deux molécules, même si selon les cas l’une est un peu supérieure à l’autre [5].

Par exemple, l’un des sites cellulaires d’entrée possible du virus dans la cellule hôte est le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ACE2 : or, la chloroquine interfère avec la glycosylation de l’ACE2. Elle pourrait également limiter la biosynthèse des acides sialiques qui pourraient être nécessaires pour la fixation de SARS-CoV-2 aux surfaces des cellules. Elle peut aussi moduler l'acidification des endosomes, indispensable à la formation des autophagosomes. Grâce à la réduction de l'activation de la kinase activée par la protéine mitogène (MAP), la chloroquine pourrait aussi inhiber la réplication du virus. De plus, la chloroquine pourrait altérer la maturation des protéines M et interférer avec l'assemblage et le bourgeonnement des virions.

En ce qui concerne l'effet de la chloroquine sur le système immunitaire, il passerait au moins par l’inhibition de la sécrétion de certaines cytokines, notamment par le système monocytaire/macrophagique, telles que IL1-beta, IL6 et TNF-alpha. C’est pour cela que HCQ a été testée, avec succès, dans un certain nombre de pathologies dysimmunitaires et qu’elle est aujourd’hui un traitement de fond, permettant notamment la diminution de l’usage des corticoïdes, dans le lupus systémique et les polyarthrites.

Ces éléments amènent du reste à poser les questions suivantes dont on espère que les essais en cours vont apporter des réponses dans l’éventuelle indication dans le traitement du COVID-19 : si HCQ est efficace, sera-ce par une action antivirale ? Auquel cas, on pourrait penser qu’il serait plus logique de le prescrire en tout début d’infection… Peut-on même espérer un effet préventif, chez les sujets à risque (question posée déjà par certains articles) ? Ou bien, est-ce par son rôle d’immuno-modulateur que pourrait agir la molécule, qu’il serait alors plus logique d’utiliser en cas d’apparition des phénomènes de « crise cytokinique » que l’on observe en règle à partir de la deuxième semaine ?

Mais, avant tout cela, encore faut-il prouver son efficacité in vivo…

Les premières études cliniques.

Nous avons déjà fait état de la première publication de l’équipe de D. Raoult [7] qui testait l’effet antiviral en recherchant la diminution de la présence du virus lors des prélèvements nasaux au 6e jour dans une étude qui se voulait comparative, mais aux nombreux défauts méthodologiques qui ne permettent pas de retenir ses conclusions. Comme l’a souligné un rapide éditorial paru dans Annals of Internal Medicine [8], notamment la précipitation exagérée de cette publication peut interférer avec les indications reconnues de la molécule (nous y reviendrons).

De ce fait, la deuxième étude du même groupe [9] complétant l’étude sur 80 malades, cette fois-ci non comparative, dans le but de confirmer l’intérêt de HCQ pour raccourcir la durée du portage de virus, perd tout intérêt. Ces études n’avaient pas d’objectif clinique, mais seulement celui de prouver un effet antiviral in vivo.

Elles se voient contredites par une étude chinoise [10] presque similaire, comparative, mais randomisée celle-là, sur 30 malades hospitalisés pour COVID-19 prouvé, mais sans forme grave justifiant la réanimation. Les malades ont reçu soit un traitement conventionnel déterminé par leur médecin selon les recommandations officielles (15 malades), soit (pour 15 autres) le même traitement plus 400 mg/jour d’HCQ pendant 5 jours. Dans le bras témoin 2 malades (13,3%) ont reçu en outre l’association lopinavir/ritonavir (non administrée dans le bras expérimental[1]). L’étude a révélé qu’à J7 le virus n’est plus retrouvé effectivement chez 87% de 15 malades du COVID-19 recevant HCQ, mais non plus chez 93% dans le groupe témoin (évidemment différence non significative) ! On note que la dose d’HCQ correspond à 2/3 de celle de Marseille. On peut en conclure qu’il n’y a, en tout cas à cette dose-là, pas d’argument pour prétendre qu’HCQ apporte un effet antiviral significatif, et même que la charge virale a déjà tendance à s’écrouler au bout d’une semaine avec un traitement conventionnel. Les auteurs vont jusqu’à calculer que pour prouver, si elle existe malgré tout, une réelle supériorité de HCQ dans cet objectif antiviral (qui paraît bien futile étant donné le résultat du groupe témoin), il faudrait une étude randomisée incluant près de 800 malades…

Mais, reprenant la conclusion de Gbinigie et coll. [5], on ne peut que désirer le contrôle par des études plus méthodologiquement incontestables et apportant des données de suivi à moyen ou long terme.

Les études avec critères cliniques

Quelques études ont été réalisées sur ce thème avec des objectifs plus intéressants cliniquement. On verra qu’aucune, quel que soit le sens de la conclusion, n’est totalement à l’abri de remarque méthodologique.

Une étude chinoise [11] a testé, en février 2020, sur un petit effectif (62 malades atteints de forme légère de COVID-19), l’HCQ (400 mg/j x 5 jours) comparée, dans une étude randomisée, à une prise en charge conventionnelle (oxygénothérapie, médicaments antiviraux ou antibactériens, immunoglobulines voire corticothérapie dans quelques cas). Elle a montré une amélioration statistiquement significative au bout des 5 jours sur un certain nombre de symptômes cliniques (baisse plus rapide de la fièvre [p=0,0008] ; diminution de la toux [p = 0,0016] et même « amélioration » plus rapide des images au scanner au 6e jour [p < 0,05]). Ce type de critères, par ailleurs multiples, est toujours sujet à caution, mais ce sont au moins des critères cliniques qui font logiquement espérer atteindre une preuve d’efficacité avec des critères cliniques plus « robustes » ».

En revanche d’autres études n’ont pas apporté de réponse positive.

Une étude randomisée américaine [12] de taille équivalente a inclus en mars 63 cas de pneumonies liées au SRAS-Cov-2, prouvés par PCR, traités par traitement de support conventionnel avec (32) ou sans (31) ajout d’HCQ. Le traitement par HCQ, qui débutait dès l’annonce du résultat de la PCR, comportait une dose de charge de 800 mg /j pendant 1 ou 2 jours, puis une dose variable de 200 ou 400 mg jusqu’à 5 jours. Le critère de jugement principal était cliniquement pertinent : l’état respiratoire jugé sur un score de 1 à 4, où le score 2 correspond à la nécessité d’apport d’oxygène et le 3 la nécessité d’une intubation/ventilation. Il a montré une aggravation dans le groupe HCQ (p=0,041) avec un nombre accru d’intubations (41,2 vs 9,5% ; p=0,051). Cette étude ne permet pas cependant de conserver telle quelle cette conclusion négative sur l’efficacité de HCQ pour deux raisons. La principale est – mystère de la randomisation ? – que si les groupes étaient initialement comparables sur la plupart des paramètres, ils différaient sur un point capital : les malades du groupe expérimental étaient significativement plus atteints sur le plan respiratoire au début du traitement (score moyen à 1,94 vs 1,73 ; p = 0,012). Par ailleurs, l’étude s’est déroulée dans deux centres différents avec une différence notable : l’un obtenait le résultat le lendemain du prélèvement, l’autre avec un retard qui pouvait atteindre 7 jours ; cela peut avoir joué sur l’évolutivité du syndrome. On est étonné de ce fait que la randomisation n’ait pas été stratifiée selon le centre. Mais, au moins, voici qui justifie un peu plus d’attendre un vaste essai randomisé incontestable sur des critères cliniques majeurs.

Une étude multicentrique française [13], en cours de publication, a comparé, dans une étude qui se veut préliminaire car non randomisée, 84 patients qui avaient reçu de l’HCQ, contre 97 traités conventionnellement, pour un COVID-19 plus sévère puisque hospitalisés car nécessitant l’apport d’oxygène. A noter qu’ici la dose d’HCQ était une forte dose de charge (600 mg/j pendant 2 jours). L’objectif était tout-à-fait cliniquement pertinent puisqu’il s’agissait de noter au bout de 7 jours le taux d’aggravation en additionnant les morts et les passages en service de réanimation. Il n’a été trouvé aucune différence significative entre les deux groupes. Dans le groupe HCQ : 2, 8% de décès et 27,4% de passages en réanimation ; dans le groupe témoin : 4,6% et 24,1%). Bien que les groupes aient été initialement comparables sur tous les paramètres cliniques pertinents (notamment l’âge et l’état respiratoire initial), l’absence de randomisation ne permet pas de conclure définitivement, mais fait émettre en effet un doute sur la réelle efficacité d’HCQ.

L’association hydroxychloroquine-azithromycine

Cette association a été mise en avant par l’équipe de D. Raoult comme encore plus efficace que HCQ seule dans son action antivirale. En effet, chez les 6 patients qui recevaient l’association, le taux de négativation à J6 monte à 100%.

L’idée est reprise par d’autres et une équipe japonaise [14] développe l’idée de l’utilisation d’une manière générale des macrolides comme l'érythromycine, la clarithromycine et, donc, l'azithromycine, seuls ou en association, croyant – pour reprendre leur terminologie – en cette possible stratégie. Ils rappelent, outre leur activité antibactérienne (qui l’ont fait prescrire contre les surinfections bactériennes) leur efficacité contre certains virus (rhinovirus, le virus respiratoire syncytial et les virus du groupe influenza), mais aussi des effets immunomodulateurs et des effets anti-inflammatoires.

Une équipe française [15] vient de réagir à cette idée en faisant un test de l’association sur 11 patients pour vérifier les résultats marseillais. Il ne s’agit pas d’une étude comparative, mais de la reproduction de celle de Gautret et coll. [9] sous forme du suivi prospectif de 11 patients hospitalisés pour COVID-19 avec une recherche virale à J5 ou J6. Le traitement par HCQ et azithromycine a été prescrit aux mêmes doses. Un malade est mort rapidement. Parmi les 10 autres, 2 durent être admis en réanimation et pour un autre le traitement dût être arrêté à cause d’un trop grand allongement de l’espace QT à l’électrocardiogramme. Le contrôle virologique de ces 10 patients restait positif dans 80% des cas.

Même s’il est évidemment difficile de statuer définitivement sur l’efficacité ou non de cette association, force est d’admettre que l’espoir des 100% de contrôle viral suggéré par l’équipe de D. Raoult ne peut être retenu.

Hydroxychloroquine et les terrains à risque

Le diabète est incontestablement un terrain à risque de forme grave. Un article indien [16] plaide pour le lancement d’essais utilisant HCQ sur ce terrain, rappelant qu’il n’a pas de contre-indication chez le diabétique. Adam Brufsky [17], rappelant le rôle des récepteurs ACE glycosylés utilisés par le virus pour sa pénétration cellulaire (où pourrait interagir HCQ), soulève même le rôle que pourrait avoir une hyperglycémie prolongée dans l’évolution du syndrome.

Faisant le point, des diverses situations à risque, une autre équipe indienne [18] aboutit au même constat du manque de certitudes sur tous les terrains à risque. Revenant sur l’association entre le virus et l’ACE, elle discute l’éventuel intérêt des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), qui auraient théoriquement une utilisation logique, d’autant plus qu’il y a des études in vitro positives à ce sujet. Mais, faute de données validées par des essais, ils relèvent qu’il n’existe, dans les travaux produits par les Chinois à Wuhan, aucune différence de mortalité selon que les malades étaient traités ou non par IEC.

Un autre terrain particulier est l’objet d’articles de plus en plus fréquents et d’une réelle inquiétude de la part des rhumatologues et internistes : celui des pathologies dysimmunitaires. En effet, les déclarations fortement médiatisées sur l’intérêt de HCQ dans le COVID-19 ont épuisé les stocks dans les pharmacies en France, mais le développement de son utilisation se voit aussi dans les autres pays (notamment aux États-Unis après des déclarations présidentielles) au point que les spécialistes se posent la question d’une limitation des indications dans ces pathologies où, pourtant, les recommandations reposent sur des validations incontestables. Les rhumatologues craignent d’avoir à choisir lesquels de leurs patients devraient rester impérativement sous HCQ : la tendance est de la réserver aux maladies potentiellement mortelles comme le lupus systémique ou aux patientes enceintes soignées pour des maladies rhumatologiques [19]. Une double crainte a surgi notamment chez les malades lupiques : celle du danger de maintenir leur traitement en cas de survenue du COVID-19 et celle de manquer d’HCQ, avec les conséquences de poussées évolutives lupiques [20]. Or, comme le souligne Christine Peschken [21], il a été bien démontré que des niveaux plus élevés de stress quotidien étaient associés à une augmentation de l'activité de la maladie. Ces divers auteurs [8, 20, 21] plaident évidemment pour des essais comparatifs probants pour justifier la prescription d’HCQ dans le COVID-19.

Dernier point concernant la survenue de cette infection dans ces diverses pathologies dysimmunitaires : le problème de la corticothérapie, considérée comme contre-indiquée, en tout cas en pleine période infectieuse. Une revue [22] vient de faire le point sur la prise en charge de ces malades et donne les recommandations du collège américain de Rhumatologie (ACR) qui conseille de ne pas interrompre brutalement les corticoïdes, même en phase active d’infection.

L’avis des pharmacologues

Une unité d’INSERM stéphanoise s’est préoccupée de la pharmacologie de ces molécules. Une étude prospective [23] la conduit à souligner l’intérêt d’études pharmacocinétiques pour définir le schéma posologique optimal pour les patients en soins intensifs COVID-19. Sur la base de ses travaux, elle propose actuellement une dose de charge de 800 mg une fois par jour le jour 1, suivie de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours, mais considère que la surveillance thérapeutique des médicaments doit être utilisée pour personnaliser le schéma posologique individuel et que d'autres études de pharmacocinétique et pharmacodynamie (virologique) sont également justifiées.

Si le risque lié à l’usage d’HCQ le plus étudié concerne la rétinopathie potentiellement irréversible, surtout liée aux traitements prolongés (mais ce n’est évidemment pas le problème du COVID-19 à condition de ne pas dépasser la dose de 2,3 mg/kg/j), les auteurs font ressortir les éventuels risques cardiaques à mettre en regard de l’absence de preuve actuelle de l’intérêt de cette molécule, notamment à titre préventif [24].

Enfin, une étude californienne [25] s’est intéressée aux relations dose d’HCQ et efficacité antivirale. Elle conclue qu’une dose d’au moins 400 mg par jour pendant 5 jours est plus efficace que moins de 400 mg, et que des doses encore plus faibles n’apportent aucun effet. En revanche, à partir de 600 mg apparaît un allongement de l’espace QT qui justifie des essais pour en apprécier le réel rapport bénéfice/ risque.

L’hydroxychloroquine en traitement préventif

Cette indication (dérivée de l’utilisation de la chloroquine dans le paludisme) est soulevée pour la protection des personnels de santé amenés à s’occuper des malades du COVID-19, et peut même être discutée à l’heure où les mesures de déconfinement sont envisagées. Qu’en dit-on aujourd’hui ?

Les travaux incitent avec insistance à la prudence ! C’est la conclusion d’une revue systématique indienne de 45 articles sur le sujet [26] qui craint les conséquences que donnerait un faux sentiment de sécurité, alors qu’une revue australienne [27] conclue qu’il n’y a aucune preuve d’une efficacité prophylactique.

C’est au point qu’un appel a été écrit par un collectif regroupant des experts en santé publique, médecins et scientifiques du monde entier, sur la nécessité de protocoles d'évaluation de haute qualité de l'effet bénéfique potentiel de l'hydroxychloroquine en tant que médicament post-exposition pour les personnes exposées [28].

La nécessité de prouver par des essais incontestables

L’avis général de la quasi-totalité des publications actuelles est qu’il est indispensable et urgent de pouvoir bénéficier des résultats de larges études comparatives méthodologiquement non critiquables pour envisager de recommander un traitement spécifique dans le COVID-19, même s’il est reconnu à l’HCQ un effet antiviral in vitro et quelques effets encourageants, cliniques ou radiologiques [29], les travaux préliminaires de l’équipe de D. Raoult, notamment, ne remplissant pas ces conditions [30].

Certains auteurs suggèrent aussi que l’on teste des associations entre HCQ et d’autres molécules qui pourraient avoir des effets antiviraux, comme l’iverméctine [31], utilisée contre le syndrome de larva migrans.

Enfin, il paraît important d’avoir en tête les diverses étapes de ce syndrome qui commence comme une infection virale respiratoire « banale », mais se complique secondairement, chez certains sujets, de phénomènes dysimmunitaires qui en font la gravité. Nous avons vu que l’hydroxychloroquine pourrait, théoriquement, agir sur ces deux phases, mais cela n’écarte pas l’idée de tester d’autres stratégies possibles qui pourraient s’avérer plus payantes, notamment en reprenant les traitements qui ont montré leur efficacité dans les pathologies auto-immunes en cherchant à viser peut-être autant « l’hôte » que « le virus » [32] et, pour certains gériatres [33], en testant même des traitements susceptibles d’agir contre le vieillissement. Il est ainsi fait allusion, dans ce dernier article à l’azithromycine et la quercétine, la rapamycine et la doxycycline, tout en signalant que HCQ pourrait inhiber un marqueur de la « sénescence » comme les beta-galactosidases. Évidemment, tout cela ne serait envisageable que dans le cadre d’essai comparatif…

Au moment où se termine cette synthèse, près de 700 études cliniques concernant le COVID -19 sont enregistrées dans le monde et, contrairement à ce qui est parfois écrit dans la grande presse, la mobilisation des comités de protection des personnes pour évaluer en France les projets d’essais a été impressionnante (228 dossiers examinés en 2 mois !) : l’espoir est permis…
 

1. Zhou D, Dai SM, Tong Q. COVID-19: A Recommendation to Examine the Effect of Hydroxychloroquine in Preventing Infection and Progression. J Antimicrob Chemother. 2020 Mar 20 : dkaa114. doi: 10.1093/jac/dkaa114

2. Mack Heather M., Hydroxychloroquine Use During the COVID-19 Pandemic 2020. Aust J Gen Pract . 2020 Apr 14; 49.doi: 10.31128/AJGP-COVID-08

3. McCreary Erin K, Pogue Jason M. Coronavirus Disease 2019 Treatment: A Review of Early and Emerging Options. Open Forum Infect Dis 2020 Mar 23;7(4): ofaa105.doi: 10.1093/ofid/ofaa105. 

4. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 202009 Mar 2020. DOI : https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237

5. Gbinigie Kome, Frie Kerstin. Should Chloroquine and Hydroxychloroquine Be Used to Treat COVID-19? A Rapid Review. BJGP Open. 2020 Apr7; bjgpopen20X101069. doi:10.3399/bjgpopen20X101069

6. Devaux Christian A, Rolain Jean-Marc, Colson Philippe and Raoult Didier. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19? Int J Antimicrob Agents. 2020 ;105938. doi:10.1016/j.ijantimicag. 2020.105938

7. Gautret Philippe, Lagier JC, Parola P, Hoang VT et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949`

8. Kim Alfred HJ, Sparks Jeffrey A, Liew Jean W, Putman Michael S. A Rush to Judgment? Rapid Reporting and Dissemination of Results and Its Consequences Regarding the Use of Hydroxychloroquine for COVID-19? Ann Intern Med 2020 Mar 30;M20-1223. doi: 10.7326/M20-1223

9. Gautret Philippe, Lagier Jean-Christophe, Parola Philippe, Hoang Van Thuan. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study? (sous presse).

10. Chen Jun, LIU Danping, LIU Li, Liu Ping et al, A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci). 2020 ; 49(1).

11. Chen Z et coll. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. MedRxiv and bioRxiv 2020 (30 mars) : publiée en ligne. (https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758). 

12. Barbosa Joshua, Kaitis Daniel, Freedman Ryan, Le Kim, Lin Xihui. Clinical Outcomes of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with COVID-19: A Quasi-Randomized Comparative Study, N Engl J Med, 2020 Apr 04, 20-08882 (pre-proof).

13. Mahévas Matthieu, Tran Viet-Thi, Roumier Mathilde, Chabrol Amélie, et al. No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalised for COVID-19 infection and requiring oxygen: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. BMJ (pre-print) https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.10.20060699v1

14. Ohe M, Shida H, Jodo S, Kusunoki Y. Macrolide Treatment for COVID-19: Will This Be the Way Forward? Biosci Trends. 2020 Apr 5. doi: 10.5582/bst.2020.03058.

15. Molinaa J.M., Delaugerre C., Le Goff, Mela-Lima B. No evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the combination of hydroxychloroquine and azithromycininpatients withsevereCOVID-19 infection. Med Mal Infect 2020 Mar 30;S0399-077X(20)30085-8. doi: 10.1016/j.medmal.2020.03.006.

16. Singh Awadhesh Kumar, Singh Akriti, Shaikh Altamash, Singh Ritu, Misra Anoop. Chloroquine and hydroxychloroquine in the treatment of COVID-19 with or without diabetes: A systematic search and a narrative review with a special reference to India and other developing countries. Diabetes Metab Syndr. 2020 Mar 26;14(3):241-246. doi: 10.1016/j.dsx.2020.03.011.

17.  Brufsky Adam, Hyperglycemia, Hydroxychloroquine, and the COVID-19 Epidemic. J Med Virol. 2020 Apr 15. doi: 10.1002/jmv.25887. 

18. Gupta Ritesh et Misra Anoop. Contentious Issues and Evolving Concepts in the Clinical Presentation and Management of Patients With COVID-19 Infection with Reference to Use of Therapeutic and Other Drugs Used in Co-morbid Diseases (Hypertension, Diabetes Etc). Diabetes Metab Syndr . 2020 Mar 25;14(3):251-254. doi: 10.1016/j.dsx.2020.03.012

19. Scuccimarri Rosie, Sutton Evelyn, Fitzcharles Mary-Ann. Hydroxychloroquine: A Potential Ethical Dilemma for Rheumatologists During the COVID-19 Pandemic. J Rheumatol. 2020 Apr 2; jrheum.200369. doi: 10.3899/jrheum.200369. 

20. Yazdany Jinoos et Kim Alfred HJ. Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID-19 Pandemic: What Every Clinician Should Know. Ann Intern Med 2020 Mar 31;M20-1334. doi: 10.7326/M20-1334

21. Peschken Christine A. Possible Consequences of a Shortage of Hydroxychloroquine for Lupus Patients Amid the COVID-19 Pandemic. J Rheumatol 2020 Apr 8;jrheum.200395. doi: 10.3899/jrheum.200395

22. Misra Durga Prasanna; Agarwall Vikas, Gasparyan Armen Yuri, Zimba Olena. Rheumatologists' Perspective on Coronavirus Disease 19 (COVID-19) and Potential Therapeutic Targets. Clin Rheumatol  2020 Apr 10. doi: 10.1007/s10067-020-05073-9

23. Perinel Sophie, Launay Manon, Bothelho-Nevers Elisabeth, Diconne Eric et coll. Towards Optimization of Hydroxychloroquine Dosing in Intensive Care Unit COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 Apr 7; ciaa394. doi: 10.1093/cid/ciaa394. 

24. Pereira Boscolli. Challenges and Cares to Promote Rational Use of Chloroquine and Hydroxychloroquine in the Management of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic: A Timely Review. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2020 Apr 12;0(0):1-5. doi: 10.1080/10937404.2020.1752340

25. Garcia-Cremades Maria, Solans Belen P.  Hughes Emma, Ernest Jacqueline P. Optimizing Hydroxychloroquine Dosing for Patients With COVID-19: An Integrative Modeling Approach for Effective Drug Repurposing. Clin Pharmacol Ther. 2020 Apr 14.doi: 10.1002/cpt.1856.

26. Shah Sanket Ishwarbhai, Jain Avinash, Misra Durga Prasanna, Negi VS et al. A Systematic Review of the Prophylactic Role of Chloroquine and Hydroxychloroquine in Coronavirus Disease-19 (COVID-19). Int J Rheum Dis 2020 Apr 13. doi: 10.1111/1756-185X.13842

27. Bell J. Simon, Bell John A, Creek Darren J. Off-label Prescribing in the Midst of a Pandemic: The Case of Hydroxychloroquine. Aust J Gen Pract. . 2020 Apr 8;49. doi: 10.31128/AJGP-COVID-06.

28. Picot Stephane, Marty Aileen, Bienvenu Anne-Lise, Blumberg Lucille H. Coalition: Advocacy for Prospective Clinical Trials to Test the Post-Exposure Potential of Hydroxychloroquine Against COVID-19. One Health. 2020 Apr 4;100131 doi:10.1016/j.onehlt.2020.100131. 

29. Sarma Phulen, Kaur Hardeep, Kumar harish, Mahendru Dhruv. Virological and Clinical Cure in Covid-19 Patients Treated With Hydroxychloroquine: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Med Virol. 2020 Apr 16. doi: 10.1002/jmv.25898

30. Gao Ianjun, Hu Shasha. Update on Use of Chloroquine/Hydroxychloroquine to Treat Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Biosci Trends  2020 Apr 13.  doi: 10.5582/bst.2020.03072

31. Patri Angela, Fabbrocini Gabriella. x Hydroxychloroquine and Ivermectin: A Synergistic Combination for COVID-19 Chemoprophylaxis and/or Treatment? J Am Acad Dermatol  2020 Apr 10;S0190-9622(20)30557-0. doi: 10.1016/j.jaad.2020.04.017

32. Liao Jiayu, Way George, Madahar Vipul. Target Virus or Target Ourselves for COVID-19 Drugs Discovery?-Lessons Learned From Anti-Influenzas Virus Therapies. Med Drug Discov. 2020 Apr 13:100037. doi: 10.1016/j.medidd.2020.100037. 

33. Sargiacomo Camillo, Sotgia Federica, Lisanti Michael P. COVID-19 and Chronological Aging: Senolytics and Other Anti-Aging Drugs for the Treatment or Prevention of Corona Virus Infection? Aging 2020 Mar 30. doi: 10.18632/aging.103001. 

 (228 dossiers examinés en 2 mois !) : l’espoir est Philippe Casassus philippe.casassus@wanadoo.fr

PU-PH émérite de Thérapeutique, Université Sorbonne-Paris Nord

21/04/2020

 
[1] A noter qu’en revanche a été prescrit dans les deux groupes de l’Abidol, un autre anti-viral utilisé en Chine qui, dans un article en cours de publication (au 14 avril 2020) dans Journal of infection s’avèrerait supérieur à l’association citée (Abidol monotherapy is superior to lopinavir/ritonavir in treating COVID-19 Zhen Zhu et al)